Distrofia Miotónica: Aspectos Genéticos

Introducción
Existen dos tipos de distrofia miotónica (DM): tipo 1, que corresponde al 98% de los casos y que es causada por una expansión de la repetición del triplete CTG en el cromosoma 19, y tipo 2, que afecta al 2% restante y su causa es la expansión de la repetición de los nucleótidos CCTG en el cromosoma 3.

La DM tipo 1 se caracteriza por una atrofia progresiva de los músculos, que pueden contraerse, pero encuentran dificultad para relajarse (miotonía). Los síntomas varían ampliamente y afectan a muchos sistemas, además del muscular.

Los individuos afectados tienen un aspecto característico debido a la atrofia y debilidad de los músculos faciales (Figura 1). Los músculos del cuello están afectados precozmente, al igual que los músculos distales de los miembros.

Figura 1. Fenotipo de distrofia miotónica. La debilidad de los músculos faciales confiere una expresión característica (facies), parecida a una máscara. Las mejillas se encuentran hundidas, la sonrisa invertida y se presenta ptosis palpebral (caída del párpado).

Los músculos proximales permanecen fuertes a lo largo de la enfermedad, aunque en muchos pacientes se produce atrofia y debilidad, preferentemente de los cuádriceps. El compromiso de la musculatura palatina, faríngea y lingual produce disartria, voz nasal y problemas de deglución. Algunos pacientes presentan debilidad en el diafragma y en los músculos intercostales, lo que causa insuficiencia respiratoria. La enfermedad se caracteriza también por debilidad facial y bulbar intensa e insuficiencia respiratoria neonatal.

La mayoría de los pacientes con distrofia miotónica padece trastornos cardiovasculares, como bloqueo cardíaco de primer grado, bloqueo cardíaco completo o un compromiso más extenso del sistema de conducción. También es frecuente el prolapso de la válvula mitral.

Otras características asociadas a la DM tipo 1 son déficit intelectual, hipersomnia, cataratas subcapsulares posteriores, atrofia gonadal, resistencia a la insulina y reducción de la motilidad esofágica y cólica.

Bases genéticas

La DM tipo 1 es una enfermedad heredable en forma autosómica dominante. La anomalía se localiza en el brazo largo del cromosoma 19, donde se encuentra el gen codificante para una proteína quinasa que se expresa en músculo esquelético y en otros tejidos y que cumpliría un rol regulatorio: la proteína quinasa de la DM (DMPK), que se muestra en la Figura 2.

Figura 2. Representación esquemática del locus DM1. La región expandida se localiza en el extremo 3’ no traducido del gen DMPK, pero puede afectar la expresión de los genes vecinos.

En los sujetos sanos, este triplete puede repetirse entre 5 y 35 veces, pero cuando ocurre una expansión que alcanza alrededor de 50 veces (estado llamado de premutación), comienzan a manifestarse síntomas leves. Los pacientes más afectados presentan mayor número de repeticiones, las que pueden superar las 2.000 (estado llamado de mutación), como se ilustra en la Figura 3.

Figura 3. Expansión del triplete CTG. En las personas afectadas se encuentra un número aumentado de repeticiones CTG, desde 50 copias en adelante, comparado con 5-37 copias presentes en los individuos normales.

Esta variabilidad se refleja en la gravedad de los síntomas; mientras más repeticiones existan, más afectado se verá el paciente y los síntomas aparecerán más tempranamente en la vida (véase Tabla I). Si el individuo posee más de 50 repeticiones de la secuencia CTG, lo más probable es que desarrolle los síntomas de la enfermedad en algún momento de su vida, aunque en algunos casos, los síntomas serán tan leves que es probable que nunca se haga el diagnóstico de DM.

Tabla I. Correlación entre el número de repeticiones del triplete CTG y la manifestación fenotípica de la enfermedad.

Otro aspecto interesante de la DM es el fenómeno conocido como anticipación genética, el cual hace referencia a que el número de repeticiones de la secuencia CTG se irá expandiendo de generación en generación. De este modo, en los descendientes de un individuo afectado la gravedad de los síntomas va aumentando y la edad de aparición de la enfermedad va disminuyendo, o sea, se presenta cada vez más precozmente.

Autores: Lisette Meza G., Catalina Mora L., Daniela Muñoz B.